Glycosyl-etoposide prodrugs, process for their preparation and their use in combination with functionalised tumour-specific enzyme conjugates

Abstract

Abstract Translated from German Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Glycosyl-Etoposid-Prodrugs der Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Anwendung in Kombination mit funktionalisierten tumorspezifischen Enzym-Konjugaten für die Behandlung von Krebserkrankungen, und sie betrifft speziell 4'-O-Glycosyl-Etoposide als Prodrugs, die unter Einwirkung von tumorspezifischen Enzym-Konjugaten zu zytotoxischen Wirkstoffen gespalten werden können, wobei der freigesetzte Wirkstoff aufgrund seiner zytostatischen Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet ist. worin R¹ eine Methyl-, Benzyl- oder 2-Thienylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder Tri-C₁-C₄-alkylsilyl-Schutzgruppe, R³ eine Hydroxygruppe, eine über ein Sauerstoffatom gebundene Acyl- oder Tri-C₁-C₄-alkylsilyl-Schutzgruppe, eine Amino-, Acetylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Dimethylaminogruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine über ein Sauerstoffatom gebundene Acyl- oder Tri-C₁-C₄-alkylsilyl-Schutzgruppe, eine Amino-, Benzyloxy-carbonylamino-, Azido-oder Acetylaminogruppe, R⁶ eine Hydroxygruppe, eine über ein Sauerstoffatom gebundene Acyl-, oder Tri-C₁-C₄-alkylsilyl-Schutzgruppe, eine Amino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Azidogruppe, R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder Tri-C₁-C₄-alkylsilyl-Schutzgruppe und R⁸ eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder eine über eine Methylenoxy-Gruppe gebundene Acyl-Schutzgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, wobei unter einer Acylschutzgruppe eine Acetyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenacetylgruppe mit Halogen, Fluor oder Chlor verstanden werden soll, darstellen. The present invention relates to glycosyl-etoposide prodrugs of formula I, processes for their preparation and their use in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates for the treatment of cancer, and particularly relates to 4'-O-glycosyl-etoposides as prodrugs which can be split into cytotoxic active substances under the influence of tumor-specific enzyme conjugates, the released active substance being suitable for the treatment of cancer due to its cytostatic activity. wherein R¹ is a methyl, benzyl or 2-thienyl group, R² is a hydrogen atom, an acyl or tri-C₁-C₄-alkylsilyl protective group, R³ is a hydroxyl group, an acyl or tri-C₁-C₄-alkylsilyl protective group bonded via an oxygen atom, an amino, acetylamino, benzyloxycarbonylamino or dimethylamino group, R⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group, R⁵ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acyl or tri-C₁-C₄-alkylsilyl protective group bonded via an oxygen atom, an amino, benzyloxycarbonylamino, azido or acetylamino group, R⁶ is a hydroxyl group, an acyl or tri-C₁-C₄-alkylsilyl protective group bonded via an oxygen atom, an amino, benzyloxycarbonylamino or azido group, R⁷ is a hydrogen atom, an acyl or tri-C₁-C₄-alkylsilyl protective group and R⁸ is a methyl, hydroxymethyl or an acyl protective group bonded via a methyleneoxy group or a benzyloxycarbonyl group, where an acyl protecting group is to be understood as meaning an acetyl, mono-, di- or trihaloacetyl group with halogen, fluorine or chlorine.

Inventors

• 👤 Cenek Dr. Kolar
• 👤 Jörg Dr. Czech
• 👤 Klaus Dr. Bosslet
• 👤 Gerhard Dr. Seemann
• 👤 Hans Harald Dr. Sedlacek

Bibliographic Details